盘点：20年来癌症研究的里程碑事件

发稿时间：2020-12-23来源：天昊生物

12月10日，自然遗传学（Nature Genetics）和自然医学（Nature Medicine）杂志联合出品了“Nature Milestones in Cancer”，展示了在对癌症的理解和改善患者生存的新疗法的发展方面取得的重大进展。这些重大进展包括：癌症液体活检、癌症基因组数据发布、肿瘤免疫治疗、CAR-T疗法、单细胞转录组测序技术、菌群用于癌症治疗、FDA批准的多款癌症治疗药物以及近年来多项肿瘤领域相关的诺贝尔生理学或医学奖。古代名医希波克拉底(Hippocrates)将一组细胞中的血管投影描述为“karkinos”，希腊语中是螃蟹的意思。今天，我们知道这种恶性生长是癌症。尽管它仍然是我们最大的杀手之一，但近年来几种肿瘤的存活率有了显著提高。这些里程碑庆祝了20年来在基础研究、转化研究和临床研究方面的突破，这些突破彻底改变了我们对癌症的理解和管理。

近几十年来，对该病的了解以惊人的速度发展。我们对支持肿瘤发展的遗传和表观遗传变异的目录正在变得清晰。肿瘤细胞用来突破细胞固有和组织特异性增殖屏障，并在继发位点建立恶性离散的适应性比以往任何时候都更容易理解。癌细胞可以以前所未有的规模和分辨率被描绘出来，并且越来越多地在组织和微生物微环境的背景下被描绘出来。这些发现推动了新的治疗方法的发展，尤其是免疫疗法，与外科手术、化疗、放射治疗和不断扩大的靶向治疗系列一样，它现在是治疗手段的重要组成部分。

一项研究报道了遗传副神经节瘤患者中编码琥珀酸脱氢酶(SDH，也被称为线粒体复合物II)一个亚基的基因的种系功能缺失突变。SDH是三羧酸(TCA)循环的组成部分，在线粒体呼吸中起关键作用。这是许多研究中的第一个，表明编码SDH亚基或延胡索酸水合酶(另一种TCA循环酶)基因功能缺失突变与肿瘤相关的研究，从而展示了它们的肿瘤抑制作用和线粒体呼吸缺陷对肿瘤形成的贡献。（DOI: 10.1126/science.287.5454.848）

靶向治疗的耐药性可以通过显著不同但功能趋同的方法实现，因此表明某些基因和突变仍然是肿瘤生长和存活的重要驱动因素。靶向治疗仍将是对抗癌症武器库的重要组成部分，特别是在进行不同组合的试验时，这些组合可以规避对单一药物的耐药性。脱靶、非遗传机制在这种耐药性中的作用也开始得到承认，需要采取相应的针对性方法加以解决。只要这些治疗策略的设计和使用是在进化原则指导下进行的，希望有一天患者的耐药性将被预测和回避。（DOI: 10.1126/science.1062538）

Leland Hartwell, Tim Hunt和Paul Nurse因为发现了“细胞周期的关键调节因子”获得了2001年诺贝尔生理学或医学奖。（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2001/press-release/）

一项针对美国90多万成年人的大型流行病学研究发现，肥胖与所有癌症合并以及特定肿瘤类型的高死亡率之间存在关联。（DOI: 10.1056/NEJMoa021423）

Azacitidine（阿扎胞苷）是一种DNA甲基化抑制剂，一种开创性的表观遗传疗法，成为首个获得FDA批准用于骨髓增生异常综合征治疗的药物。（DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2135）

FDA批准bevacizumab（贝伐单抗），一种靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体，用于晚期结直肠癌的治疗。这是首次批准使用抗血管生成药物治疗癌症。（DOI: 10.1056/NEJMoa032691）

Cristofanilli等人发表的一项研究首次利用CellSearch平台显示，转移性乳腺癌的女性在开始系统治疗之前循环血液中上皮细胞的数量明显高于那些没有乳腺癌或良性乳房疾病的女性。（DOI: 10.1056/NEJMoa040766）

Harper等人的一项试验首次提供了接种人乳头瘤病毒(HPV)疫苗可能降低宫颈癌风险的证据：Cervarix，一种针对HPVs 16和18的双价疫苗，被发现可将相关宫颈异常的风险从4.9%降低到0.4%。（DOI: 10.1016/S0140-6736(04)17398-4）

Alan Ashworth团队与KuDOS制药有限公司、Thomas Helleday和Nicola Curtin团队合作进行的两项具有里程碑意义的研究表明，肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2突变的人类癌细胞对多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂敏感。（DOI: 10.1038/nature03445; 10.1038/nature03443）

四个研究小组报告了在小鼠和人类癌前组织中存在致癌基因诱导衰老的显著体内证据。这些研究表明，致癌基因诱导衰老的潜在途径依赖于肿瘤组织和致癌损伤。（DOI: 10.1038/436642a）

Warburg认为，癌症的起源完全是基于代谢变化。我们今天知道，Warburg并不完全正确：致癌信号从根本上促进恶性转化，而部分是通过调节代谢。（DOI: 10.1126/science.1126863）

癌症基因组图谱是一个大型癌症基因组项目，旨在从33种癌症类型超过20,000个匹配的肿瘤和的正常样本中，对癌症相关突变进行分类。第一份中期分析报告了他们的胶质母细胞瘤研究结果。（DOI: 10.1038/nature07385）