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2021年1月m6A RNA甲基化高分文章集锦

发稿时间:2021-04-29来源:天昊生物

20211m6A RNA甲基化研究方向精选了12篇高分文章供读者一览:


新发现的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2SARS-CoV-2)传播迅速,死亡率高,已造成全球突发卫生事件。宿主与病毒基因组RNA相互作用的分子机制尚不清楚。本研究表明,SARS-CoV-2基因组RNA和负义RNA在人和猴细胞中是发生动态m6A修饰的。结合RIP-seqmiCLIP分析,在基因组中共发现了8个单碱基分辨率的m6A位点。特别是在这些m6A位点发生突变的流行毒株已经在世界范围内出现,系统发育分析表明,在美国形成了一个独特的集群。进一步的功能实验表明,m6A甲基化负调控SARS-CoV-2感染SARS-CoV-2感染还引发宿主m6A甲基化的整体增加表现出mRNAm6A甲基化的定位和基序改变。总之,这一研究结果确定m6A是介导病毒-宿主相互作用的动态表观转录组标记。



大约有150个转录后RNA修饰已经在所有的生命王国中被鉴定出来。在RNA分解代谢过程中,大多数修饰过的核苷酸抵抗降解并被释放到细胞外空间。在本研究中,作者探讨了这些胞外修饰的核苷的生理作用,发现m6A这一被广泛认为是RNA中的表观遗传标记,作为人腺苷A3受体的配体,比未修饰的腺苷更有亲和力。研究人员使用结构建模来定义m6A与人类A3受体特异性结合所需的氨基酸。还证明了m6A在细胞毒素刺激下动态释放,在体促进了I型过敏。这一发现表明m6A作为一种信号分子,能够激活G蛋白偶联受体(GPCRs)并触发病理生理反应,这是之前未报道的RNA修饰的特性


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特征是肝细胞内过量甘油三酯(TGs)的积累。肥胖是发展成脂肪肝的主要危险因素,尽管细胞内的分子基础在很大程度上还不清楚。m6A RNA甲基化是真核生物mRNA中最常见的内部修饰。这项研究通过m6A测序和RNA测序发现在瘦蛋白受体缺失的db/db小鼠中,脂肪生成基因m6A富集和mRNA表达均显著增加。重要的是,结果显示Ythdc2,一个m6A解读器,在肥胖小鼠和NAFLD患者的肝脏中均显著下调。瘦小鼠肝脏中Ythdc2的抑制导致TG积累,而肥胖小鼠肝脏中Ythdc2的异常过表达增加了肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。机制上,发现Ythdc2可以与脂肪生成基因的mRNA结合,包括固醇调控元件结合蛋白1c、脂肪酸合成酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶1和乙酰辅酶A羧化酶1,从而降低其mRNA的稳定性并抑制基因的表达。这一发现描述了m6A解读器Ythdc2在调节肝脏脂肪生成和TG稳态中的重要作用,这可能为治疗肥胖相关NAFLD提供了一个潜在的靶点



m6A修饰影响着RNA代谢的许多方面,包括mRNA的稳定性和翻译,并且在大脑中非常普遍。本研究发现m6A修饰在神经发育和衰老过程中表现出时间和空间的动态。暂时性差异甲基化的基因更容易发生mRNA表达变化,并影响许多与神经系统发育相关的通路。此外,m6A表现出明显的组织特异性甲基化,这在下丘脑中最为显著。组织特异性甲基化与mRNA表达的增加有关,并与组织特异性发育过程相关。在衰老过程中,观察到随着年龄的增长,m6A位点明显增多,无论是小鼠还是人类。另外发现老鼠和人类之间有高度的重叠。然而,与老鼠相比,年轻和年老的人类始终显示出更多的m6A位点。差异m6A位点被发现在影响衰老相关通路的基因的非翻译区域中富集。这些m6A位点对mRNA表达有强烈的负面影响。研究还发现,在阿尔茨海默病小鼠模型中,许多与阿尔茨海默病相关的转录本显示出m6A甲基化降低,这与蛋白质水平降低相关。这些研究结果表明,m6A在早期和晚期的大脑发育中都具有重要的时空功能。此外,m6A控制参与阿尔茨海默病相关通路的关键基因的蛋白水平,表明m6A在衰老和神经退行性疾病中发挥重要作用。


转录后修饰与肺动脉高压(PH的血管重塑有关。m6A是一种丰富的RNA修饰,参与多种生物过程。m6A RNA修饰和m6A效应蛋白是否在肺血管重塑和PH中发挥作用尚未得到证实。本研究为了确定m6A修饰和m6A效应物是否参与了PH的发病机制。在人和实验性PH样品中检测m6A修饰和YTHDF1的表达。采用RIP分析和m6A测序筛选m6A标记的转录本。采用遗传方法评估YTHDF1MAGED1PH中的各自作用。原代细胞分离和培养用于肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)的功能分析。结果发现人、啮齿动物PH样本及缺氧PASMCsm6A水平升高,YTHDF1蛋白表达增加YTHDF1的缺失在体内外均能改善PASMCs的增殖、表型转换和PH的发展m6A RIP分析发现MAGED1PH中是m6A调控的基因,敲除MAGED1可以改善SU5416缺氧小鼠的血管重塑和血流动力学参数。YTHDF1m6A依赖的方式识别并促进MAGED1的翻译,而在METTL3缺失的PASMCs则不存在。此外,MAGED1沉默通过下调PCNA抑制缺氧诱导的PASMCs增殖。因此,YTHDF1通过增强MAGED1翻译促进PASMCs增殖和PH。本研究确定m6A RNA修饰是PASMCsPH的病理改变的新调控因子。


CircRNA是一类共价闭合单链RNA,与癌症进展有关。本研究发现circNDUFB2在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中表达下调,并与NSCLC的恶性特征负相关。升高的circNDUFB2抑制NSCLC细胞的生长和转移。从机制上讲,circNDUFB2作为一个支架,增强TRIM25IGF2BPs之间的相互作用,后者是肿瘤进展和转移的正向调节因子。TRIM25/circNDUFB2/IGF2BPs三元复合物促进IGF2BPs的泛素化和降解,circNDUFB2m6A修饰增强了这种作用。此外,circNDUFB2也被RIG-I识别,激活RIG-I-MAVS信号级联,招募免疫细胞进入肿瘤微环境。因此,这些数据为circNDUFB2NSCLC进展过程中通过调节蛋白泛素化和降解以及细胞免疫应答参与IGF2BPs的降解和抗肿瘤免疫的激活提供了证据。



胶质母细胞瘤(GBM)是成人恶性脑肿瘤中最常见的类型,但其分子机制尚不清楚。此外,关于YTHDF2的疾病相关表达和功能的认识仍然非常有限。这项研究发现YTHDF2的过表达与胶质瘤患者的预后不良相关在大多数GBM中组成性激活的EGFR通过EGFR/SRC/ERK途径导致YTHDF2过表达。EGFR/SRC/ERK信号磷酸化YTHDF2丝氨酸39和苏氨酸381,从而稳定YTHDF2蛋白。YTHDF2GBM细胞增殖、侵袭和肿瘤发生所必需的。YTHDF2促进LXRAHIVEP2依赖m6AmRNA衰减,影响胶质瘤患者的生存YTHDF2主要通过下调LXRαHIVEP2促进GBM细胞的肿瘤发生。此外,YTHDF2可抑制LXRα依赖性胆固醇在GBM细胞中的稳态。总之,这项发现拓展了EGFR下游通路的图谱,揭示了YTHDF2GBM肿瘤发生中的功能,并强调了RNA m6A甲基化在胆固醇稳态中的重要作用。



传统的表观转录组学依赖于通过抗体或化学处理捕获单个RNA修饰,结合短读长测序来确定其转录组位置。这种方法是劳动密集型的,并且可能会引入实验假象。使用牛津纳米孔技术(ONT)对天然RNA进行直接测序可以直接检测RNA碱基修饰,尽管这些修饰可能表现为测序错误。特异性碱基错误率(%ESB)在天然RNA中高于未修饰RNA,这使得核糖核苷酸修饰位点的检测成为可能。基于%ESB的差异,研究人员开发了一个生物信息工具,由ONT信号的故障推断出的表观转录组图谱(ELIGOS),它基于各种类型的合成修饰RNA,并应用于rRNAmRNA中。ELIGOS能够准确预测大肠杆菌、酵母和人类细胞的rRNAs中已知种类的RNA甲基化位点(AUC > 0.93,使用未经修饰的体外转录RNA或背景误差模型,用其模拟直接RNA测序的系统误差作为参考。与之前的研究一致,研究对众所周知的DRACH/RRACH基序进行了定位和鉴定,通过比较野生型和敲除的酵母和小鼠细胞中RNA m6A甲基转移酶的影响,使用ELIGOS进行差异分析。最后,在三种人细胞系的mRNA中也发现了DRACH基序。ELIGOS识别的mRNA修饰是在单个碱基分辨率的水平上。总之,这一研究已经开发了一个生物信息软件包来揭示天然RNA修饰。



肽酰基精氨酸脱亚胺酶IIPADI2)将带正电荷的精氨酸残基转化为带中性电荷的瓜氨酸,这种活性与多种癌症的发生和进展有关。然而,PADI2在子宫内膜癌(EC)中的作用尚未被研究。本研究表明PADI2EC进展呈正相关。PADI2MEK1精氨酸113/189处相互作用并催化其瓜氨酸化,促进MEK1细胞外信号调节蛋白激酶1/2ERK1/2)的磷酸化,从而激活IGF2BP1的表达。此外,RNA免疫沉淀(RIP)RNA稳定性分析显示,IGF2BP1SOX2-3' UTR中的m6A位点结合,防止SOX2 mRNA降解PADI2/MEK1/ERK信号通路对IGF2BP1的异常调节导致致癌基因SOX2表达异常积累,从而支持EC的恶性状态。最后,PADI2基因沉默、通过PADI2抑制剂抑制MEK1瓜氨酸化或MEK1 R113/189突变均能抑制EC进展。这些数据表明,PADI2催化的MEK1 R113/189瓜氨酸化是EC恶性肿瘤的关键驱动因素,并提示靶向PADI2/MEK1可能是EC患者潜在的治疗方法。



m6A和腺苷-肌苷(A-to-I)RNA编辑是影响哺乳动物腺苷的两个最丰富的RNA修饰事件。这两种RNA修饰决定mRNA的命运,并在肿瘤的发展和进展中发挥关键作用。本研究发现在胶质母细胞瘤中METTL3上调,使ADAR1 mRNA甲基化,并提高其蛋白水平,从而形成连接METTL3、YTHDF1和ADAR1的促肿瘤机制。并且发现ADAR1通过结合CDK2 mRNA发挥独立于脱氨酶活性的癌症促进作用,强调了ADARs作为必要的RNA结合蛋白对细胞稳态和癌症进展的重要性。此外,实验表明ADAR1敲除足以在体内强烈抑制胶质母细胞瘤的生长。因此,这一发现强调了METTL3/ADAR1轴在癌症进展中是一个新的关键通路,它连接了m6A和A-to-I编辑转录后事件


内源性逆转录病毒(ERVs)是大量的、异质性的群体,整合了逆转录病毒序列,在其以RNA为中心的生命周期中影响着基因组调控和细胞生理。未能抑制ERVs与癌症、不孕、衰老和神经退行性疾病相关。本研究中在小鼠胚胎干细胞中使用无偏倚的基因组范围CRISPR敲除筛选,发现m6A RNA甲基化是一种限制ERVs的方法。ERV mRNA的甲基化是由甲基转移酶样METTL3-METTL14蛋白复合物催化的,结果发现METTL3-METTL14及其附属亚基WTAP和ZC3H13的缺失通过靶向5'非翻译区,导致了IAPs和相关ERVK元件mRNA丰度的增加。通过控制METTL3-METTL14酶复合物的生长素依赖性降解,结果发现IAP mRNA和蛋白质丰度与m6A催化作用呈动态负相关。通过监测METTL3-METTL14双缺失时染色质状态和mRNA稳定性,研究发现m6A甲基化主要通过减少IAP mRNA的半衰期,而这是通过招募m6A读码器蛋白的YTHDF家族发生的。总之,这一发现表明通过清除反应性ERV来源的RNA,RNA甲基化在维持细胞完整性方面提供了保护作用,这在转录沉默不严格时可能特别重要。

METTL3介导mRNAm6A甲基化修饰,影响mRNA的稳定性及其翻译成蛋白。METTL3也结合染色质,但是METTL3m6A甲基化在染色质中的作用还不完全清楚。这项研究发现METTL3调控小鼠胚胎干细胞异染色质,其完整性对于沉默逆转录病毒元件和哺乳动物发育至关重要。METTL3主要定位于内源性逆转录病毒的IAP型家族。敲除Mettl3会破坏多种异染色质标记在METTL3靶向的IAP上的沉积,并上调IAP转录,提示METTL3IAP异染色质的完整性很重要。研究提供了进一步的证据表明,METTL3结合的IAPs衍生的RNA转录本与染色质相关,并被m6A甲基化。这些m6A标记的转录本通过m6A阅读器YTHDC1结合,YTHDC1METTL3相互作用,反过来促进METTL3与染色质的结合。METTL3也会与组蛋白3赖氨酸9H3K9)三甲基转移酶SETDB1及其辅助因子TRIM28相互作用,并且对其在IAPs中的定位非常重要。这项研究结果表明,在小鼠胚胎干细胞中,METTL3催化RNA m6A修饰对IAP异染色质的完整性具有重要作用,揭示了哺乳动物异染色质调控的机制


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