2021年5月m6A RNA甲基化高分文章集锦

发稿时间：2021-06-22来源：天昊生物

2021年5月m6A RNA甲基化方向10分以上文章精选了7篇如下：

mRNA上的m6A修饰介导不同的生物学过程，其失调助长肿瘤的发生。在白血病中，m6A如何支配其不同的分子和细胞效应尚不清楚。通过全基因组CRISPR筛选，研究发现YTHDC1是髓系白血病m6A的关键解读器，而m6A是YTHDC1进行液-液相分离并形成核YTHDC1-m6A凝析物（nYACs）所必需的。与正常造血干细胞和祖细胞相比，急性髓系白血病（AML）细胞中nYACs的数量增加。AML细胞需要nYACs来维持细胞存活和未分化状态，这对白血病的维持至关重要。此外，nYACs使YTHDC1能够保护m6A-mRNA免受PAXT复合物和外泌体相关RNA降解的影响。综上所述，m6A对于由相分离介导的核体形成是必需的，可维持mRNA的稳定性，并控制癌细胞的存活和分化。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以抑制T细胞的抗肿瘤活性，但其潜在机制仍不完全清楚。在本研究中，研究人员发现C1q+ TAMs受RNA m6A程序调控，并通过表达多种免疫调节配体来调节肿瘤浸润性CD8+ T细胞。巨噬细胞特异性敲除m6A甲基转移酶Mettl14会促使CD8+ T细胞沿着功能失调的轨迹分化，损害CD8+ T细胞消除肿瘤。Metttl14缺陷的C1q+ TAMs显示m6A丰度降低，细胞因子亚单位Ebi3转录本水平更高。此外，EBI3的中和可使功能失调的CD8+ T细胞恢复活力，并克服小鼠的免疫抑制作用。研究表明METTL14-m6A水平与结直肠癌患者功能失调的T细胞水平呈负相关，支持了这一调控途径的临床相关性。因此，这项研究证明了TAMs中的m6A甲基转移酶如何促进CD8+ T细胞功能障碍和肿瘤进展。

线粒体抗病毒信号转导（MAVS）蛋白是RNA信号通路中的核心信号接头。因此，适当调控MAVS的表达对于抗病毒免疫抵抗RNA病毒感染至关重要。然而，在mRNA水平特别是转录后水平上对MAVS表达的调控尚未明确。这项研究报道称MAVS mRNA通过METTL14发生m6A修饰，导致MAVS mRNA的快速转换。METTL14敲低或缺陷增加了MAVS mRNA稳定性，以及下游的磷酸化TBK1/IRF3和干扰素β的产生以应对RNA病毒。与野生型小鼠相比，杂合子Mettl14+/-小鼠对RNA病毒感染的耐受性更好。这项发现揭示了一种通过m6A修饰转录后调控MAVS转录本稳定性的新机制。

基因表达在许多水平上被调节，包括转录或转录后水平，后者主要是化学修饰添加到RNA的核糖和碱基上。通过RNA修饰的表达控制被称为与DNA修饰相关的“表观基因组学”保持一致的“表观转录组学”。其中一种RNA修饰是在大多数类型的RNA中发现的N6-甲基腺嘌呤（m6A）和2’-O-甲基腺嘌呤（m6Am）。N6甲基化可以影响被修饰RNA的折叠、稳定性、降解和细胞相互作用，意味着它参与剪接、翻译、输出和衰变等过程。这一修饰所发挥的多重作用解释了为什么m6A异常与多种人类癌症有关。m6A/m6Am写入酶是RNA甲基转移酶（MTases）。来自人类（m6A mRNA，m6A snRNA，m6A rRNA和m6Am mRNA MTases），斑马鱼（m6Am mRNA MTase）和细菌（m6A rRNA MTase）的m6A RNA MTases结构可用于功能表征。对于每一个MTases，作者描述了它们的整体结构域、活性位点结构和底物结合。研究人员确定了有待研究的领域，提出了尚未探索的MTase结构表征途径：底物复合物，并强调了未来m6A/m6Am RNA MTase结构中应该描述的常见结构要素。

m6A是真核生物中最普遍的mRNA修饰，是基因表达的重要转录后调控因子。然而，m6A在大多数昆虫中的生物学作用仍然很大程度上不为人知。这项研究表明，m6A调控了全球粉虱害虫Bemisia tabaci的细胞色素P450基因（CYP4C64），导致了对杀虫剂的耐药性。在对杀虫剂噻虫嗪抗性基因CYP4C64的调控研究中，发现该基因在抗性粉虱的5’非翻译区发生了突变，并引入了一个预测的m6A位点。科研人员提供了证据表明腺嘌呤在这个位置的mRNA甲基化，结合m6A写入蛋白变化的表达水平，可以增加CYP4C64的表达和耐药性。综上所述，这些结果为昆虫异型生物响应的表观转录调控提供了一个例子，并暗示了m6A调控轴在杀虫剂抗性发展中的作用。

胰管腺癌（PDAC）是人类最致命的癌症之一。它在营养不良的环境中茁壮成长。然而，我们对PDAC细胞积极促进有氧糖酵解以维持其代谢需求的机制知之甚少。GEO数据用于鉴定差异表达的miRNAs。通过原位杂交研究miR-30d在正常组织和PDAC组织中的表达谱。通过CCK8实验、克隆形成实验、transwell实验、皮下异种移植模型和肝转移模型分别评价miR-30d/RUNX1在体外和体内的作用。为了研究miR-30d/RUNX1对PDAC细胞有氧糖酵解的调节作用，作者检测了葡萄糖摄取、ATP和乳酸生成。采用实时荧光定量PCR、western blot、Chip、启动子荧光素酶活性、RIP、MeRIP、RNA稳定性等实验方法探讨YTHDC1/miR-30d/RUNX1在PDAC中的分子机制。研究发现PDAC组织中miR-30d的表达显著降低，并与良好的预后相关，有助于抑制肿瘤生长和转移，减弱Warburg效应。在机制上，m6A解读器YTHDC1通过m6A介导的mRNA稳定性调节促进成熟miR-30d的生成。然后，miR-30d通过直接靶向转录因子RUNX1，通过调控SLC2A1和HK1的表达来抑制有氧糖酵解，RUNX1与SLC2A1和HK1基因的启动子结合。此外，miR-30d在临床上与RUNX1、SLC2A1和HK1呈负相关，它们是PDAC组织中总生存的不良预后因子。总之，研究证明了miR-30d在PDAC中是一个功能性和临床抑癌基因。这项研究结果进一步揭示了miR-30d通过m6A修饰是YTHDC1的新靶点，miR-30d通过抑制有氧糖酵解来抑制胰腺肿瘤发生。

理论基础：转录后修饰与肺动脉高压（PH）血管重构有关。m6A是一种丰富的RNA修饰，参与多种生物过程。m6A RNA修饰和m6A效应蛋白是否在肺血管重构和PH中发挥作用尚未得到证实。目的：确定m6A修饰和m6A效应物是否有助于PH的发病机制。方法：在人类和实验PH样品中测定m6A修饰和YTHDF1的表达。采用RNA免疫沉淀分析和m6A测序筛选m6A标记的转录本。采用遗传方法评估YTHDF1和MAGED1在PH中的各自作用。原代细胞分离和培养用于肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）功能分析。检测和主要结果：在人类和啮齿动物的PH样品以及缺氧的PASMCs中发现m6A水平升高，YTHDF1蛋白表达增加。YTHDF1的缺失在体内和体外改善了PASMC的增殖，表型转换和PH的发展。m6A RNA免疫沉淀分析发现MAGED1在PH中是m6A调控的基因，MAGED1的基因敲除改善了SU5416/缺氧小鼠的血管重塑和血流动力学参数。YTHDF1以m6A依赖的方式识别和促进MAGED1的翻译，而METTL3缺陷的PASMCs中不存在这种方式。此外，MAGED1沉默通过下调PCNA抑制缺氧诱导的PASMCs增殖。结论：YTHDF1通过增强MAGED1翻译促进PASMC增殖和PH。本研究确定了m6A RNA修饰作为PASMCs和PH病理变化的新介质。

天昊生物具有多年基因组、转录组和表观组等多组学检测与分析的经验，m6A RNA甲基化作为表观领域的一大热点，天昊生物自主设计了m6A调控因子（writers/erasers/readers）差异表达分析检测panel，还可以提供m6A修饰整体水平定量检测，并结合MeRIP-seq和RNA-seq挖掘受m6A调控因子影响的下游靶点，同时可对相关的靶点进行MeRIP-qPCR验证。生信团队亦可提供个性化的m6A数据库挖掘与生信分析内容。

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