南京某院扩展性携带者筛查阶段性成果分享

       先天性肾上腺皮质增生症（Congenital adrenal hyperplasia,CAH）是由于编码皮质激素合成必需酶基因突变致肾上腺皮质类固醇类激素合成障碍所引起的疾病，为常染色体隐性遗传病，发病率为1/15000。临床表现为雄激素增加导致女性假两性畸形。根据发病严重程度将CAH分为经典型和非经典型两种类型。经典型包括极度严重经典型，75%患儿伴有失盐症候群，女性新生儿的外生殖器男性化，醛固酮水平较低，大部分在出生后1-4周因未及时治疗而死亡。非经典型又称轻度型（NC），症状较轻，临床主要表现为阴毛早现、多毛、痤疮等高雄激素症状，无失盐表现，醛固酮分泌正常，女性患者多表现为性腺功能不良、月经失调等，50%的女性患者具有生育能力，男性患者生育能力下降。CYP21缺陷症的主要治疗手段为糖皮质激素替代治疗，以生理剂量的氢化可的松、醋酸可的松或泼尼松为宜。外生殖器发育异常可分期进行矫形手术。

       通过评估该夫妇的突变位点，判断他们所生孩子患CAH非经典型的概率为25%。非经典型的患者症状相对不是很严重，可通过药物进行控制。由于该对夫妇已经怀孕，经过谨慎的遗传咨询，该夫妇表示不考虑产前诊断，打算直接把孩子生下来后，立即进行先天性肾上腺皮质增生症的基因检测，及生化筛查，如果孩子不幸“中招”，他们愿意给孩子从小进行治疗，早期干预，控制病情。

男方在非检测范围内检测到：

       综合评估，该对受检者夫妇后代罹患由CYP21A2基因变异导致的非经典型先天性肾上腺皮质增生症的概率为25%。由于该对夫妇仍在备孕期，在进行遗传咨询后，该对夫妇表示打算用三代试管的方式来避免患儿的出生。

女性样本FMR1基因CGG重复数为36/60数据图：

       脆性X综合征（fragile X syndrome）[OMIM 309550]又称为Martin-Bell综合征，是最常见的X连锁遗传的单基因性智力低下综合征。发病者多为男性。典型的脆性X综合征主要表现为中度到重度的智力低下，目前仍无有效的治疗方法。

       受检夫妇女性受检者被检出携带FMR1基因CGG重复数前突变变异（CGG重复数为60），该变异有50%的概率会遗传给后代，男性后代有患脆性X震颤共济失调综合征（FXTAS）的风险，女性后代有患脆性X相关性卵巢早衰（POF）及FXTAS的风险。同时，后代有扩增为全突变的风险，全突变的女性有一半是智力低下，一半是智力正常。若男性后代遗传到全突变，则为脆性 X 综合征患者。

       另外，受检夫妇男性受检者被检出携带GJB2基因的致病变异，为进一步降低胎儿患耳聋的风险，女方也需进行GJB2更全面的基因筛查。

       进行遗传咨询后，该对怀孕的夫妇打算接受羊水穿刺来进行产前诊断，避免生下脆性X全突变的男孩。

       携带者筛查自开展以来，我司在检测人群的大数据统计后发现在生殖中心或是不孕不育的人群中，先天性肾上腺皮质增生症携带者和脆性X的女性携带者比例相对比较高。可能是因为先天性肾上腺皮质增生携带者，尤其是女性的雄激素水平会比正常女性的要高，长期的高雄激素导致不育不孕症的发生。而脆性X女性前突变携带者会导致女性的不孕不育、自然流产、以及卵巢早衰。因此，在生殖中心和不孕不育门诊开展先天性肾上腺皮质增生症和脆性X综合征携带者筛查很有必要，这能辅助临床医生对原发性不孕不育病因的查找，并且也能有效的防止遗传病患儿的出生。

       由于先天性肾上腺皮质增生主要致病基因CYP21A2存在真假基因，且突变的类型涉及融合基因、拷贝数变异、点突变等，因此，一般的检测技术手段如二代测序技术很难进行该疾病变异基因的检测。而我司天昊基因针对该疾病的携带者筛查会采用特异性的引物，针对真基因进行扩增，针对扩增后的真基因采用SNaPshot来进行点突变的检测；同时采用公司拥有自主专利的CNVplex检测技术来进行拷贝数检测，该技术能很好的针对拷贝数变异进行检测，并能区分融合基因，确保能在最大的程度上避免漏筛。

       对于脆性X综合征，是由于FRM1 基因中的CGG串联重复导致的，该突变类型也比较特殊，二代测序的方法也是无法检测的，我司天昊基因采用的是多用荧光PCR扩增产物毛细管电泳法，可对脆性X 55重以内的CGG重复数准确定量。对于55重以上的，我司将用美国AmplideX试剂盒来进行验证。

       携带者筛查是目前公认的防止严重单基因遗传病患儿出生的有效手段，天昊基因多年来一直致力于实现“创新基因科技，守护人类健康”的企业宗旨，在强大的研发实力支持下天昊基因在分子筛查领域持续发力。天昊基因独特的自主专利技术解决了多个目前现有技术很难检测的遗传病特殊突变类型（如先天性肾上腺皮质增生、脆性X综合征、血友病、脊髓性肌肉萎缩症、假肥大性肌营养不良等），大大提升了这些国人高发遗传病在携带者筛查过程中检出率。如今，多家医院携带者筛查的开展已初见成效，2%左右的高危夫妇比例，不仅让受检者，也让妇产科医生看到了筛查的实际价值。天昊基因携带者筛查实惠的价格，是普通家庭也能承担的起的筛查，通过大规模的育龄人群筛查，从源头上防控单基因遗传病，让罕见病更罕见！