Cancer Cell-单细胞分析非小细胞肺癌细化肿瘤分类和患者分层

发稿时间：2021-11-24来源：天昊生物

11月11日，西奈山伊坎医学院研究团队在Cancer Cell杂志在线发表了题为“Single-cell analysis of human non-small cell lung cancer lesions refines tumor classification and patient stratification”的文章。利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）在多个NSCLC损伤中发现了一种肺癌激活模块（lung cancer activation module，LCAM^hi）由PDCD1⁺CXCL13⁺激活的T细胞, IgG⁺浆细胞及SPP1⁺巨噬细胞组成，并且证实了一些NSCLC队列中均存在LCAM^hi，利用细胞表面蛋白测序（CITE-seq）能够鉴定LCAM^hi损伤。LCAM的存在与整体免疫细胞含量无关，与TMB、癌睾丸抗原和TP53突变相关。即使在中位TMB以上的患者中，LCAM基线评分较高也与增强的NSCLC对免疫治疗的应答相关，这表明免疫细胞组成虽然与TMB相关，但可能是免疫治疗应答的非冗余生物标志物。

在这项研究中作者整合了35例NSCLC患者损伤部位的scRNA-seq数据、8例患者配对肿瘤和正常肺的CITE-seq数据以及与3例患者的TCR-seq数据（如下图），并建立了一个交互式网站共享这些数据（https://scdissector.org/leader）。

对瘤内的树突细胞（DC）分析发现最近一些研究中注释的DC3是最主要的树突细胞亚群，肿瘤中的DC表现出一种LCH（朗格汉斯细胞组织细胞增生症）样模块，以CD1A，CD207和IL22RA2高表达为特征。

巨噬细胞分析发现肿瘤中显著富集的是单核来源的巨噬细胞（MoMΦ），而正常肺中显著富集肺泡巨噬细胞（AMΦ），这些巨噬细胞亚群之间基因表达模块各不相同。

利用配对的scRNA-seq和TCR-seq数据发现以PD-1，ICOS和CD39蛋白增加为特征的激活的T细胞（T_activated）在肿瘤中克隆最多。通过正常肺、肿瘤或两者间的克隆扩张来区分TCR，证实了在这些分类中显示出不同的表型富集。肿瘤中的T_activated积累至少部分因为局部分克隆扩张。

B细胞和浆细胞在肿瘤免疫细胞中是增加最多的谱系，但是B细胞与浆细胞的比例整体上不变。

为了确定可能驱动患者多样性的细胞表型之间的联系，作者将不同肿瘤的谱系归一化细胞类型频率进行了关联，揭示了T_activated、IgG⁺浆细胞和MoMΦ-II之间的高度相关性，因此，统称这一组为肺癌激活模块（LCAM^hi）。作者证实了LCAM分类的可重复性，并且利用免疫组化和细胞通讯验证了LCAM的可靠性。进一步分析发现LCAM与肿瘤突变负荷、异位抗原和驱动突变等相关。

总的来说，该模型识别了一个免疫激活特征，来源于由scRNA-seq和CITE-seq定义的免疫表型，其作为肿瘤相关抗原负载和驱动突变状态的整合因素，与整体免疫细胞含量无关，与对检查点阻断的反应有关。因此，作者认为与之前建议的免疫读数相比，这个模型可以作为更直接的衡量抗原特异性，抗肿瘤免疫激活的指标。

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