昊阅读Nature Medicine: 1q21.3染色体拷贝数扩增是乳腺癌复发关键标记物

发稿时间：2017-11-30来源：天昊生物

摘要：近日研究发现1q21.3染色体拷贝数扩增乳腺细胞具有肿瘤起始细胞特征，与乳腺癌复发密切相关。

近日，来自新加坡基因研究院、暨南大学的研究人员在《Nature Medicine》期刊发表了题为“Chromosome 1q21.3 amplification is a trackable biomarker and actionable target for breast cancer recurrence”的文章，揭示了1q21.3染色体拷贝数扩增的乳腺细胞具有肿瘤起始细胞特征，与乳腺癌复发密切相关，提示1q21.3扩增可以作为追踪肿瘤的重要生物标志物，也是乳腺癌治疗的可能靶点。

今天小编就和大家来一起学习这篇文章，希望能为大家的课题研究带来新的研究思路。

英文题目：Chromosome 1q21.3 amplification is a trackable biomarker and actionable target for breast cancer recurrence

中文题目：1q21.3扩增可以作为乳腺癌复发的可追踪生物标志物，也是乳腺癌治疗的可能靶点

期刊名：《Nature Medicine》

发表时间：2017-11-23

影响因子：29.886

研究背景

• 尽管乳腺癌的治疗取得了颇多进展，但是仍有大量患者在治疗后数年内发生复发并死于转移。
• 肿瘤复发的分子驱动器事件尚不明确。
• 识别与肿瘤复发有关的关键分子，开发新的诊断和治疗方案，对于改善患者的生存至关重要。
• 癌症复发的原因之一是肿瘤异质性，由不同种群的癌细胞（称为TICs或癌症干细胞）引起，这些细胞是罕见的，高度侵略性的；对于常规的细胞毒性治疗具有抗性。

研究方法：

• 利用整合基因组进行分析确定乳腺癌TIC相关的基因表达变化。
• 数据库挖掘确定基因组扩增区域
• FISH，RT-PCR,ddPCR验证基因组拷贝数变化
• 模式动物探究基因组扩增对肿瘤复发的影响
• 体内外试验研究一个反馈环路对肿瘤复发的影响，并研究肿瘤治疗药物对反馈回路的靶向情况

研究结果

图：TIC细胞群和普通癌组织的RNA-seq分析

• 通过对12个患者癌组织来源的TIC癌细胞群以及配对的普通癌组织进行RNAseq分析，确定了在TIC细胞群中显著高表达的1401个基因；
• 研究者假设基因上调是由于基因拷贝数变化引起的；结合TCGA中乳腺癌的基因组变异数据，研究者分析了所有上调表达基因的拷贝数变化情况。研究者发现1号染色体上的86个基因组和8号染色体上的38个基因组分别在~12%和 ~16%的患者组织中表现基因扩增。进一步的分析提示，1号染色体的86个基因中有17个基因位于1q21.3这个集中区域。
• 结合TCGA的表达数据和生存数据，研究者发现8号染色体上的38个基因扩增虽然也和基因表达上调相关，但1q21.3区域的17个基因拷贝数增加不仅和基因高表达相关，也和患者的更短生存期相关。
• 研究者结合本研究的患者数据，进一步确定携带1q21.3区域17个基因拷贝数扩增的患者复发后生存期更短（不考虑患者的ER型）。
• 在一个67例患者的独立验证组中，研究者采用RT-PCR检测了1q21.3区域S100A8这个基因的拷贝数情况，结果有11例原发乳腺癌患者存在这一基因的拷贝数扩增，且携带扩增的患者总生存率显著低于未携带者，死亡率也高于未携带者。

图：FISH检测结果表明TIC细胞群表现出显著的1q21.3区域扩增富集

•       通过对TIC细胞进行FISH检测，研究者发现1q21.3区域表现出3-12个拷贝的扩增，远远多于对照染色体区域的扩增（1p32.3）频率。为了更精确的检测1q21.3区域扩增，研究者通过ddPCR技术检测了7对患者的TIC细胞群和肿瘤组织，发现TIC细胞群的表现出显著的1q21.3区域扩增富集。

图：扩增在原发性肿瘤中出现的几率最多为10-30％的，但在反复复发肿瘤中出现的几率高达70％

• l 结合样本的复发情况，研究者确定无论是哪种乳腺癌亚型，这种扩增在原发性肿瘤中出现的几率最多为10-30％的，但在反复复发肿瘤中出现的几率高达70％。
• 三阴乳腺癌模型小鼠实验表明1q21.3区域扩增小鼠具有更高的肿瘤复发水平。
• 研究人员进一步发现血液无细胞DNA（cfDNA）的该区域扩增与乳腺癌患者早期复发密切相关，同时也可以用于跟踪肿瘤是否对化疗出现耐药性。
• 1q21.3区域包含有S100A基因家族的17个成员，其中部分基因已经证明和乳腺癌的进展有关。其中S100A7，S100A8和S100A9（S100A7 / 8/9）可以与IL-1受体相关激酶1（IRAK1）建立一种反馈环路，驱动肿瘤的生长。但这种功能性环路可以被小分子激酶抑制剂pacritinib干扰，导致1q21.3扩增乳腺肿瘤生长首先受到破坏。

研究结论

1q21.3扩增与相关的S100A7/8/9-IRAK1反馈环路，是乳腺癌复发的关键驱动分子机制；该分子驱动机制也是乳腺癌治疗的可能靶点。