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【昊阅读】Blood期刊新文:基因组变异情况对滤泡性淋巴瘤患者的预后至关重要

发稿时间:2018-12-24来源:天昊生物


基因组改变是癌症的特征,许多种类癌症携带特有的畸变,它们为疾病的成因和预后提供线索。近期,Blood期刊新文研究发现,基因组变异情况对滤泡性淋巴瘤患者的预后至关重要。下面,小编就和大家一起来看看这篇文章有怎样的新发现吧。



研究背景

l 滤泡性淋巴瘤(FL)是一种临床结果多样的异质性疾病。尽管蒽环类药物和常规利妥昔单抗治疗已经在近80%患者中达到10年左右的总生存率,但20-30%的FL患者仍然会在诊断/治疗后的2年内发生疾病进展。这些患者急需治疗前的风险评估策略,而现有的策略主要是一些基于临床指标的方法,如滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI),PRIMA-Prognostic 指数等。
l 风险评估策略中整合肿瘤基因组变异已被证明可改善FL预后预测。如最新提出的临床风险模型(m7-FLIPI评分),整合了包括肿瘤基因组突变等三个方面的信息(7个基因的突变情况,FLIPI分值和ECOG评估),进一步提高了滤泡性淋巴瘤(FL)的风险分类。
l 除致病突变和异常基因表达外,研究发现FL中微观或亚显微的染色体畸变非常多见;还有一些显示有预后影响。但到目前为止,这些基因组结构变异还未应用于临床的风险分层和预后指导。


研究方法

l 样本: SWOG S0016试验来源的255FFPE淋巴瘤组织标本
l 检测方法:Affymetrix OncoScan™ FFPE芯片实现染色体基因组阵列检测(CGAT),检测肿瘤组织全基因组拷贝数变异和杂合性缺失(LOH)信息; chromosome arm based aberration code (CAC)方法筛选候选染色体臂;survival predictive power analysisSSP)方法筛选候选基因组区段。
l 分析内容:评估拷贝数变异和拷贝数中性的杂合性缺失(CNAscnLOH)对早期进展(2年内进展或死亡)、无进展存活期(PFS)和总体存活率(OS)的影响;探讨基因组变异与疗效的相互作用情况

研究结果


l 染色体异常在FL中为多发事件:在246例获得有效实验结果的样本中,242例(98.4%)表现出基因组拷贝数异常(平均异常事件个数为8)。
 


图:FL样本中基因组变异总数汇总

l 基因组复杂性增加(变异总数)与FL预后不良相关(P=0.022)。变异总数增加也与更差的无进展存活期(PFS)和总体存活率(OS)相关。


图:FL样本中基因组变异总数与更差的生存情况正相关


l  特定的染色体臂对临床预后至关重要:染色体2p上的cnLOH可预测早期进展;17q的基因组获得(>1Mb,下同)与更差的无进展存活期(PFS)相关;2p的基因组获得和2q, 8q, 16p, 17p以及 22q的基因组缺失与更差的总体存活率(OS)相关。

l  SPP分析确定与生存相关的重要基因组区段。确定212, 442, 402个基因组区段与早期进展,PFS,OS相关。


图:SPP分析确定的与生存相关的重要基因组区段(仅列出统计显著的)

l 治疗与基因组变异相互作用情况:染色体16p上出现大片段缺失(>1Mb)的患者,CHOP-RIT治疗效果可能优于CHOP-R.

l 预后标志物和基因组复杂度:分析提示除了染色体4q和5q上的变异,其它检测出的基因组变异预后标志物与高基因组复杂度相关。

l 预后标志物的独立样本验证:对m7-FLIPI研究中GLSG2000和BC cancer人群样本进行预后标志物的独立样本验证,结果发现在我们的预后标志物列表中有4个基因,也在基于二代测序的m7-FLIPI研究中被提示拷贝数变异与预后相关。在m7-FLIPI 研究中, CDKN2A和TP53缺失与更差的PFS相关 (P<0.05,
	
pairwise log rank test); CD79B的重复和CREBBP 的缺失则不相关。同时考虑四个基因时,至少携带2个基因异常的患者PFS更差,且显著,这一结果与本研究一致。
l 遗传标记降低了临床预后因子的预测显著性:对于230例同时拥有遗传和临床因子信息的患者,分析表明:对于PFS,在不考虑基因组变异量情况下,临床预后因子的共同预测作用显著(P<0.0001;在矫正了基因组变异情况后,结果不再显著(P=0.69);对于OS,在不考虑基因组变异量情况下,临床预后因子的共同预测作用显著(P<0.036;在矫正了基因组变异情况后,预测效果降低且结果不再显著(P=0.091)。


研究结论

对于尚未治疗的FL确诊患者,采用CGAT评估基因组变异可提高患者的风险分层,为靶向治疗的进一步发展提供支持。


参考文献:

Xiaoyu Qu,et al. Genomic alterations important for the prognosis in patients with follicular lymphoma treated on SWOG study S0016. Blood 2018 blood-2018-07-865428

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