【昊阅读】Science新文：基于全基因组测序数据发布首个高分辨率的人类基因组遗传图谱

发稿时间：2019-03-05来源：天昊生物

英文题目：Characterizing mutagenic effects of recombination through a sequence-level genetic map

中文题目：通过序列水平的遗传图谱表征人类基因组重组的诱变效应

发表时间： 25 Jan 2019

研究背景

人类进化两大关键驱动力是基因重组和新发突变；
冰岛人群为优质的群体遗传学研究资源：冰岛人口相对较少；处于隔离的地理环境；80%的冰岛家庭都存储有家族遗传谱系数据；冰岛的公共卫生服务记录可最早追溯到1915年，居民的医疗记录详实；
安进(Amgen)冰岛子公司deCODE genetics（基因解码公司）对冰岛人群进行了超过20年的群体遗传学研究。首篇文章在2002年对外公布，采用6000个微卫星标记，在正确“组装”首个参照基因组上面发挥了非常关键的作用。2010年，刚好商业性全基因组测序仪刚刚问世，公司利用300,000个标记，汇报了更为详细的图谱。

知识点

图：交叉重组的位置仅能确定在杂合标记之间

图：单倍型在简单和复杂的交叉重组情况下从母亲向子女传递

研究方法

基于15万冰岛人群的SNP分型数据和全基因组测序数据（trio家系）

研究结果

基于626,828个SNP分型数据，我们确定56,321个父本减数分裂时有1,476,140个交叉重组，70,086个母本减数分裂时有3,055,395次交叉重组，即在126,427次减数分裂中一共有4,531,535次交叉重组。基于WGS数据，我们对761,981次重组的边界位置做了进一步的精确定位，分辨率为682bp。
基于2976个 trios家系的全基因组测序数据,我们确定了200,435个新发变异。结合交叉重组的位置，我们发现交叉附近的突变率显著大于基因组平均值，尤其在重组1kb范围内，新发突变发生率增加约50倍（图A）

图：交叉重组10kb区域内的新发突变率

图：母亲年龄与重组率的关系

男性对新发突变的贡献更大，并且新发突变构成了儿童时期罕见疾病的主要来源。
基于重组率和重组位置相关信息的GWAS分析，我们在35个位点发现了47个变异可以影响重组率和/或交叉的位置，其中24个是编码或剪接区域变异。很多重组事件相关变异位于联会复合体的编码基因上。

研究结论

图：基于父母及其后代的WGS数据寻找交叉重组信息。

组蛋白修饰影响交叉重组位置。男性女性都是在交叉重组1 kb范围内的新发突变率最高，但是两性之间的突变类型不同。我们基于很多人的交叉重组数据构建遗传图谱并进行关于重组率和交叉位置的全基因组关联研究（GWAS），用于寻找控制交叉重组特征的相关基因。

本研究绘制了分辨率达到682bp的冰岛人群全基因组重组地图。研究证明交叉重组是新发变异的直接诱变过程，此外新发变异和交叉重组倾向于集中在在相同的区域，发生率随着母亲年龄的增长而增加。此外，该研究结果说明了遗传信息对减数分裂重组的广泛控制并突出显示与形成联会复合体有关的基因可能是交叉重组的决定因素。