【昊阅读】Nature Genetics 8月精选文章一览

发稿时间：2019-09-04来源：天昊生物

摘要：NG 8月一览

（一）

Genome-wide association study identifies eight risk loci and implicates metabo-psychiatric origins for anorexia nervosa

全基因组关联研究确定了神经性厌食症的八个风险位点及其代谢性精神病学起源

神经性厌食症主要以低体重指数为特征，是一种复杂而严重的疾病，影响0.9-4%的女性和0.3%的男性，基于双胞胎的遗传力估计为50-60%。死亡率高于其他精神疾病的死亡率。在这里，我们结合了神经性厌食症遗传学倡议(ANGI)和精神基因组学联合会(PGC-ED)进食障碍工作组的数据，对16,992 病例和55,525 对照进行了全基因组关联研究，确定了八个重要位点。神经性厌食症的遗传结构反映了其临床表现，显示出与精神疾病、体力活动和代谢(包括血糖生成)、脂质和人体测量特征的显著遗传相关性，而与体重指数相关的常见变异的影响无关。这些结果进一步鼓励将神经性厌食症重新概念化为代谢性精神障碍。阐明代谢成分是未来研究的一个关键方向，关注精神病学和代谢成分可能是改善结果的关键。

（二）

Long-read sequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease

长读长测序鉴定了与神经元核内包涵体疾病相关的NOTCH2NLC的GGC重复扩增

神经元核内包涵体疾病(NIID)是一种进行性神经退行性疾病，其特征在于神经元和体细胞中的嗜酸性透明质核内包涵体。NIID广泛的临床表现使得死前诊断困难，但是皮肤活检使其能够进行生前诊断。在大约140例NIID病例中，平均发病年龄为59.7岁，这些病例大多为散发性病例和几例家族性病例。通过对一个有几个受影响成员的NIID大家族(家族1)的连锁映射，我们在1p22.1–q21.3识别出一个58.1 Mb的连锁区域，其LOD值最大为4.21。通过长读长测序，我们在所有受影响的家族成员中鉴定出NOTCH2NLC的5′区的GGC重复扩增。此外，我们在8个与NIID无关的家庭和40个零星的NIID病例中发现了类似的扩增。我们在成纤维细胞中观察到异常反义转录物，主要是来自患者，而不是未受影响的个体。这项研究表明，人类特异性NOTCH2NLC的重复扩增，一种由片段复制进化而来的基因，会导致人类疾病。 

（三）

Noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease, oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease

神经元核内包涵体疾病、眼咽远端肌病和重叠疾病中的非编码CGG重复扩增

非编码重复扩增引起各种神经肌肉疾病，包括肌强直性肌营养不良、脆性X震颤/共济失调综合征、一些脊髓小脑共济失调、肌萎缩性侧索硬化和良性成人家族性肌阵挛性癫痫。受神经元核内包涵体疾病(NIID)和脆性X震颤/共济失调综合征(由FMR1中非编码CGG重复扩增引起)之间临床和神经影像学发现惊人相似性的启发，我们直接寻找重复扩增突变，并将NBPF19 (NOTCH2NLC)中非编码CGG重复扩增确定为NIID的致病突变。由于临床和神经影像学发现与NIID相似，我们在另外两种疾病中发现了相似的非编码CGG重复扩增：分别在LOC642361/NUTM2B-AS1和LRP12中的伴有白质脑病的眼咽肌病和眼咽远端肌病。这些发现扩展了我们对由相同重复序列基序的扩增引起的疾病的临床谱的知识，并进一步强调了直接搜索扩增的重复序列如何有助于识别疾病的潜在突变。

（四）

CELA2A mutations predispose to early-onset atherosclerosis and metabolic syndrome and affect plasma insulin and platelet activation

CELA2A

突变易导致早发动脉粥样硬化和代谢综合征并影响血浆胰岛素和血小板活性

代谢综合征特征聚类的基础因素尚不完全清楚。我们对早发动脉粥样硬化和代谢综合征极端表现型的家系进行了全外显子序列分析，并在编码胰腺弹性蛋白酶糜蛋白酶样弹性蛋白酶家族成员2A (CELA2A)的基因中发现了新的功能缺失突变。我们进一步表明，CELA2A是一种循环酶，可降低血小板活性，触发胰岛素分泌和降解，并增加胰岛素敏感性。CELA2A血浆水平升高了人类餐后和平行的胰岛素水平。突变蛋白丧失这些功能提供了对疾病机制的洞察，并表明CELA2A可能是一个有吸引力的治疗靶点。

（五）

Accurate estimation of SNP-heritability from biobank-scale data irrespective of genetic architecture

根据与遗传结构无关的biobank大规模数据准确估计SNP遗传力

SNP遗传力是研究复杂性状的一个基本量。最近的研究表明，现有的估计全基因组SNP遗传力的方法在假设被违反时会产生偏差。虽然已经提出了各种方法来解释依赖频率和连锁不平衡的遗传结构，但文献中报道的哪些估计是可靠的还不清楚。在这里，我们表明基因组范围的SNP遗传力可以从生物库规模的数据中准确估计，而不考虑遗传结构，不需要指定遗传力模型或按等位基因频率和/或遗传缺陷率划分SNP。我们从实际基因型(英国生物银行，N = 337 K)出发，通过分析和大量模拟表明，与现有方法不同，我们的封闭形式估计器在各种架构中都是稳健的。我们对英国生物库的22个复杂性状的SNP遗传力进行了估计，并表明，与我们的模拟结果一致，现有的生物库规模方法的产量估计值与我们理论上合理的方法相差高达30%。

（六）

Mapping cis-regulatory chromatin contacts in neural cells links neuropsychiatric disorder risk variants to target genes

定位与神经精神障碍风险变异体与靶基因联系起来的神经细胞中顺式调节染色质

基因调控元件的突变与一系列复杂的神经精神疾病有关。然而，由于它们的细胞类型特异性和难以表征它们的调节目标，鉴定因果遗传变异体的能力仍然有限。为了解决这些限制，我们使用启动子捕获Hi-C对染色质相互作用、开放染色质区域和转录组进行综合分析，分别在四种功能不同的神经细胞类型(iPSC诱导的兴奋性神经元和低运动神经元、iPSC诱导的海马齿状回样神经元和初级星形胶质细胞)中用ATAC-seq。我们确定了启动子和远端启动子相互作用区域之间数十万个长程顺式作用，使我们能够将调控元件与其靶基因联系起来，并揭示疾病中可能失调的过程。最后，我们通过在人类兴奋性神经元中使用 CRISPR技术验证了几个启动子相互作用区域，证明CDK5RAP3、TRAP和DRD2是由物理连接的增强子转录调节的。

（七）

Functional dissection of the Sox9–Kcnj2 locus identifies nonessential and instructive roles of TAD architecture

Sox9-Kcnj2位点的功能解剖确定了TAD架构的非必要和指导性作用

基因组通过一个依赖于凝聚素和脱氧核糖核酸结合因子CTCF的协同作用的过程，被组织成三维单元，称为拓扑关联域。TADs的基因组重排已被证明会导致基因表达错误和疾病，但是全基因组CTCF缺失对转录没有显著影响。在这里，我们研究了小鼠肢体芽Sox9-Knj2位点的TAD功能。我们表明，在边界和TAD内所有主要CTCF位点的去除导致相邻TAD的融合，而对基因表达没有重大影响。然而，基因错误表达和疾病表型是通过逆转和/或重新定位边界来改变调节活性而实现的。因此，TAD结构提供了有效性和精确性，但对发育基因调控不是必需的。异常的疾病相关基因激活不仅仅是由绝缘的丧失引起的，而是需要增强子-启动子接触的CTCF依赖性重定向。

（八）

Highly rearranged chromosomes reveal uncoupling between genome topology and gene expression

高度重排的染色体揭示了基因组拓扑和基因表达之间的解偶联

染色质拓扑结构与基因表达密切相关，但其功能要求仍不清楚。在这里，我们使用跨越果蝇基因组约75%的高度重排染色体(balancers)全面评估基因组拓扑和基因表达之间的相互作用。使用转异细胞(balancer/wild-type)胚胎，我们测量了顺式拓扑结构和基因表达的等位基因特异性变化，同时将反式效应降至最低。通过基因组测序，我们解决了八个大嵌套倒位、小倒位、重复和数千个缺失。这些广泛的重排导致染色质拓扑结构的许多变化，扰乱了长程环，拓扑关联结构域(TADs)和启动子相互作用，然而这些并不能预测表达的变化。基因表达通常不会在反转断点附近发生改变，这表明错误的增强子启动子激活是一个罕见的事件。类似地，改组或融合TAD，改变TAD内的连接和破坏TAD间的长程环不会改变大多数基因的表达。我们的结果表明染色质拓扑结构以外的特性确保了生产性增强子-启动子的相互作用。

（九）

DNA cross-link repair safeguards genomic stability during premeiotic germ cell development

在生殖细胞发育前期DNA交联修复保护基因组稳定性研究

生殖系新发突变是进化多样性的基础，也是遗传疾病的基础。然而，生殖系诱变的分子起源、机制和时机尚未完全了解。在这里，我们定义了种系中DNA间质交联修复的基本作用。这种修复过程对于胚胎发育过程中原始生殖细胞(PGC)的成熟至关重要。交联修复的失活导致遗传不稳定性，在狭窄的时间窗内，遗传不稳定性仅限于生殖嵴内的PGC。成功激活PGC转录程序后，有效的质量控制机制检测并驱动受损的前列腺癌细胞凋亡。因此，这些发现确定了生殖细胞中脱氧核糖核酸损伤的来源和随后脱氧核糖核酸修复反应的性质，这确保了基因组在世代之间的忠实传递。

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