题目：【昊阅读】Nature Genetics 10月精选文章一览

发稿时间：2019-10-23来源：天昊生物

（一）

A compendium of promoter-centered long-range chromatin interactions in the human genome

人类基因组中以启动子为中心的长距离染色质相互作用图谱

人类基因组中已经有大量被注释过的cis-调控元件，但它们真正调控哪些基因尚没有充分的研究。为了进一步深入解析这个问题，研究者绘制了27种人类细胞/组织类型中以18，943个充分注释的蛋白质编码基因的基子启动子为中心的长距离染色质相互作用图谱。研究者基于这些信息推断出 70，329 个候选调控元件的目标基因，并提示 27，325 种非编码序列变异对 2，117 种生理特征和疾病存在潜在的调控功能。对这些以启动子为中心的相互作用图谱进行综合分析显示，具有增强子功能的启动子广泛存在于基因组中，并参与人类特征和疾病中的基因调控和常见分子通路。

（二）

The genomic landscape of metastatic breast cancer highlights changes in mutation and signature frequencies

转移性乳腺癌的基因组图谱研究凸显了突变和特征频率的变化

对442名转移性乳腺癌患者进行组织活检样本的全基因组测序显示，与原发性乳腺癌相比，转移性乳腺癌肿瘤突变负担加倍，突变特征的相对贡献有一定偏移，六个已知驱动基因的突变频率增加。同时还观察到突变特征与前期治疗有显著关联。突变特征17显著集中于经历氟尿嘧啶、紫杉烷、铂和/或艾日布林治疗的患者中，而本研究中确认的新突变特征I与含铂基化疗的前期治疗显著相关。本研究中，肿瘤临床相关亚组被鉴定，主要包括同源重组缺乏型（13%），高肿瘤突变负担型（11%）或携带对FDA批准药物的敏感性有关的基因组改变型（24%）。这项研究提供了对转移性乳腺癌生物学的见解，并确定了临床上有用的基因组特征，有助于改善未来的患者管理。

（三）

Target genes, variants, tissues and transcriptional pathways influencing human serum urate levels

影响人血清尿酸盐水平的靶基因、变异、组织和转录途径

血清尿酸盐水平升高可导致痛风，并且与心肌代谢疾病相关，但其中的机制并不明确。我们在457，690名个体中进行了血清尿酸盐的跨人种全基因组关联研究，确定了183个位点（其中147个位点以前未知），这些位点改善了对另一个包含334，880个个体人群的痛风发病预测。血清尿酸盐与许多心肌代谢性状具有显著的遗传相关性，遗传因果关系分析支持基因多效性。尿酸盐相关位点的富集分析，精细定位和在47个组织中的表达分析，提示这些位点将肾和肝脏作为主要目标器官，并提示多个潜在的致病基因和变异，包括肝肾和肾脏中的主要转录调节因子：HNF1A和HNF4A。实验验证表明，HNF4A在肾细胞中对ABCG2的启动子进行激活，编码一种主要的尿酸盐转运器，并且HNF4A p.Thr139Ile是一种功能变异。器官内部和跨器官的转录共调节可能是观察到的尿酸盐和心肌代谢性状之间的基因多效性的一般机制。

（四）

Synergistic effects of common schizophrenia risk variants

常见精神分裂症风险变异的协同效应

微小效应的常见风险变异相互作用导致复杂遗传性疾病的机制尚不清楚。在这里，研究者应用一种遗传学方法，使用异源人类诱导多能干细胞，来评估被预测为精神分裂症（SZ）表达数量性状位点（eQTL）的SZ相关常见变异的影响。通过集成CRISPR介导的基因编辑、激活和抑制技术，研究一个假定的SZ eQTL（FURIN rs4702）和四个排名靠前的SZ eQTL基因（FURIN、SNAP91、TSNARE1和CLCN3），研究者的平台解决了突触前后的神经元缺陷，重现了基因型依赖的基因表达差异，识别了SZ eQTL基因下游的扰动。研究者的观察强调了常见变异的细胞特异性效应，并展示了SZ eQTL基因之间的协同效应和对突触功能的作用一致性。研究者指出，与精神疾病风险有关的罕见变异和常见变异之间的联系构成了一种潜在的普遍现象，在复杂的遗传疾病中更为广泛。

（五）

Chromatin activity at GWAS loci identifies T cell states driving complex immune diseases

GWAS 位点的染色质活性可识别驱动复杂免疫疾病的 T 细胞状态

免疫-疾病相关变异在T细胞和巨噬细胞的活性染色质区域异常丰富。但是，这些变体是否在特定细胞状态下起作用仍然未知。在这里，研究者在13种细胞因子存在的状况下刺激T细胞和巨噬细胞，描绘了活性和开放染色质区域。T细胞活化诱导主要激活了染色质重塑，而细胞因子的存在调整了变化的大小。研究者开发了一种统计方法，用于考虑染色质环境的细微变化，以识别跨细胞状态的SNP富集。研究者的研究结果指向免疫疾病相关变异在记忆CD4+ T细胞的早期启动而不是后期激活中的作用，并且对于不同细胞因子差异不大。此外，与炎症性肠病相关的变异在1 T helper (T_H1)细胞中富集，而与阿尔茨海默氏病相关的变异在不同的巨噬细胞状态中富集。这项研究结果代表了对T细胞和巨噬细胞激活状态变化中的免疫疾病相关变异的深入分析。

（六）

Landscape of stimulation-responsive chromatin across diverse human immune cells

不同人类免疫细胞的刺激响应后的染色质变化景观

免疫系统的一个特征是在休息和应激状态之间转换的特定细胞类型之间的相互作用。这一动态系统的基因调控景观尚未在人体细胞中得到充分研究。在这里，研究者使用染色质开放性测序（ATAC-seq）和RNA测序数据，在静息和刺激条件下对多达32个免疫细胞群进行了染色质开放性的测定。刺激引起广泛的染色质重塑，包括受刺激的B细胞和T细胞之间共有的一些响应元件。此外，几种自身免疫性特征在不同细胞类型的刺激反应元件中表现出显著的遗传度，突出了这些细胞状态在自身免疫中的重要性。等位基因特异性测序序列的读取识别了在特定条件下改变染色质可访问性的变异，使我们能够观察到现有大规模静息细胞研究中未检测到的候选因果变异的功能证据。这项研究结果提供了染色质动力学资源，并强调了对刺激细胞遗传变异效应大小开展研究的必要性。

（七）

Allele-specific NKX2-5 binding underlies multiple genetic associations with human electrocardiographic traits

等位基因特异性NKX2-5结合与人类心电图性状的多种遗传关联

全基因组关联研究 （GWAS）确定心脏转录因子 （TF） 基因 NKX2-5 与心电图 （EKG） 特征相关，但常见调控变异的NKX2-5差异结合对这些特征影响到底有多大，还尚未被研究。研究者分析了来自7个相关个体的诱导多能干细胞衍生心肌细胞的转录组和表观基因组数据，并基于NKX2-5的等位基因差异结合确定了与等位基因效应（ASE-SNVs）相关的2，000个单核苷酸变异。NKX2-5 ASE-SNVs 集中于 TF 元件、心脏特定表达数量性状位点和 EKG GWAS 信号。利用精细映射和来自诱导多能干细胞衍生心肌细胞的表观基因组数据，我们优先考虑了EKG特征的候选因果变异，其中许多是NKX2-5 ASE-SNVs。功能试验表明，rs3807989和rs590041位点，通过心肌细胞中的差异蛋白结合来调节靶基因的表达，表明它们是EKG GWAS信号背后的功能变异。这一结果表明，在基因组中多种调控变异的差异NKX2-5结合有助于形成EKG表型。

（八）

Improving grain yield, stress resilience and quality of bread wheat using large-scale genomics

利用大规模基因组学方法提高面包小麦的产量、抗逆性和品质

使用基因组工具改良面包小麦对加速性状遗传增益至关重要。在这里，我们报道了35个关键性状的基因组预测，并展示了基因组选择对小麦最终质量的潜力。我们还进行了一项大型全基因组关联研究，为南亚、非洲和美洲评估的50个性状确定了几个重要的标记性状关联。此外，我们构建了一个参考小麦基因型-表型图，探索了等位基因频率随时间的动态变化，并识别了44，624个小麦品系的性状相关指纹标记，产生了超过760万个数据点，这些数据点将为小麦群体提高生产力和抗逆性提供宝贵的资源。

（九）

Natural variation in ZmFBL41 confers banded leaf and sheath blight resistance in maize

ZmFBL41的自然变异赋予玉米带状叶枯病和纹枯病抗性

立枯丝核菌是一种广泛分布的植物病原，可引起玉米纹枯病和水稻纹枯病。在这里，我们通过一项玉米全基因组关联研究，鉴定了一种赋予对带状叶枯病和纹枯病抗性的F盒蛋白(ZmFBL41)。水稻过表达ZmFBL41表现出对 R. solani的高敏感性。该等位基因中的两个氨基酸取代阻止了它与ZmCAD的相互作用，ZmCAD编码木质素单体生物合成途径中的最终酶，从而抑制ZmCAD降解，并因此抑制木质素的积累和损伤扩展。敲除水稻中的ZmCAD同源基因OsCAD8B增强了对 R. solani的敏感性。结果揭示了 R. solani溶菌获得宿主蛋白酶体以改变植物细胞壁次生代谢从而入侵的易感机制。更重要的是，它提供了一个机会来生产不同植物品种的抗 R. solani品种。

（十）

The bracteatus pineapple genome and domestication of clonally propagated crops

菠萝基因组与无性繁殖作物的驯化

克隆繁殖作物如南美菠萝的驯化被假设为“一步操作”。我们对菠萝的基因组进行了测序。bracteatus  CB5，将513 Mb组装成25条染色体，29，412个基因。CB5、F153和MD2基因组的比较阐明了纤维产生、颜色形成、糖积累和果实成熟的基因组基础。我们还对89个菠萝基因组进行了重新测序。品种‘光滑卡宴’和‘皇后’展示了古代和现代的混合物，而‘新加坡西班牙’支持一步驯化操作。我们鉴定了25个选择性消除，包括含有一对串联重复菠萝蛋白酶抑制剂的强消除。F153中有四个自交不亲和的候选基因相关联，但在自交不亲和的CB5中不起作用。我们的发现支持性重组和克隆繁殖作物驯化中的一步操作共存。这项工作指导了其他无性繁殖作物有性和无性驯化轨迹的探索。