2020年1月m6A RNA甲基化研究总结

发稿时间：2020-03-13来源：天昊生物

 

2020年1月份m6A RNA甲基化研究领域共有9篇IF>7文章正式发表（Epub最早于1月，主要研究内容为m6A修饰），文章一览如下：

《一》

芝加哥大学何川课题组、中科院北京基因组研究所韩大力课题组、同济大学高亚威课题组合作发现染色体相关调控RNA的m6A修饰能够影响染色质状态和转录。N6-甲基腺嘌呤(m6A)在多种生物学过程中调控mRNA的稳定性和翻译。这项研究展示了敲除小鼠胚胎干细胞中的m6A writer Mettl3或核内reader Ythdc1可以增加染色质的可及性，并以依赖于m6A的方式激活转录。研究发现METTL3在染色体相关调控RNAs (carRNAs)上影响着m6A修饰，包括启动子相关RNA、增强子RNA和重复序列RNA。YTHDC1通过NEXT介导的核降解促进了这些m6a修饰RNA的降解，尤其是LINE1元件。通过METTL3缺失或候选carRNAs的位点特异性m6A去甲基化来降低m6A甲基化修饰，可以增加carRNAs的表达水平，并促进开放染色质状态及下游转录。综合这些结果说明在carRNAs上的m6A修饰可以全局调节染色质状态和转录。

《二》

中山大学王金凯课题组通过综合网络分析发现了细胞特异性m6A反式调控因子。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物中一种可逆、动态的RNA修饰。然而，细胞如何建立细胞特异性的m6A甲基化组仍知之甚少。因此，课题组开发了一种计算框架系统地识别细胞特异性m6A的反式调控因子，主要通过整合大量RNA结合蛋白(RBPs)的基因表达、结合靶点、结合motif，以及使用多种细胞状态的大规模m6A甲基化组构建共甲基化网络。应用该框架成功地识别出32个高置信度的m6A调控因子，以细胞特异性的方式调控了远离终止密码子的可变m6A位点。为了验证它们，分别敲低了三个调控因子，发现其中两个(TRA2A和CAPRIN1)选择性地促进了m6A位点的甲基化，通过与m6A writer的物理作用共定位于结合的靶标RNAs上。TRA2A的下调增加了与TRA2A结合的RNAs在m6A位点附近的稳定性，并且降低了细胞的生存能力。成功的识别m6A的调控因子证明了该策略能够阐明细胞特异性的m6A调控因子。此外，普遍存在的m6A反式调控为m6A甲基化组在空间和时间上动态的建立机制提供了新的见解。

《三》

RNA甲基化对于RNA的结构和功能都是必不可少的，RNA甲基化由多种不同的甲基转移酶(MTases)引入的。近年来，N6-甲基腺嘌呤(m6A)对真核生物mRNA的修饰被广泛研究，已经证明m6A是一种可逆的修饰，并且调控mRNA的多个方面功能。然而，m6A也存在于其他RNA中，如哺乳动物的18S和28S核糖体RNA(rRNAs)，但依赖的MTases仍不明确。28S rRNA携带单个m6A修饰，位于茎环结构的A4220位点(也称为A4190)，本研究证明MTase ZCCHC4是引入这种修饰的酶。相应地，发现了ZCCHC4定位于核仁，与参与RNA代谢的蛋白相互作用。有意思的是，m6A4220的缺失扰乱了密码子特有的翻译动态，在翻译水平上改变了基因表达。综上所述，这项研究建立了ZCCHC4作为人28S rRNA m6A修饰的酶，并证明了其在mRNA翻译中功能的重要性。

《四》

重庆医科大学附属第三医院易萍课题组、重庆大学附属肿瘤医院邹冬玲课题组、中国医学科学院余佳课题组合作在核酸研究上发现m6A reader YTHDF1通过增加EIF3C翻译促进卵巢癌的进展。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是哺乳动物mRNA中最丰富的RNA修饰，越来越多的证据表明m6A在人类肿瘤发生过程中起着关键作用。然而，m6A，尤其是reader蛋白YTHDF1，是否靶向一个基因进而参与蛋白翻译，并影响癌细胞中蛋白质的整体生成，这在很大程度上还有待探索。这项研究通过对卵巢癌的多组学分析发现了一种新的机制，其中包括EIF3C，它是蛋白质翻译起始因子EIF3的一个亚基，作为YTHDF1的直接靶点。YTHDF1通过与m6a修饰的EIF3C mRNA结合，以m6a依赖的方式增强EIF3C的翻译，同时促进整体翻译输出，从而促进卵巢癌的发生和转移。YTHDF1在卵巢癌中被频繁扩增，YTHDF1的上调与卵巢癌患者的不良预后有关。此外，EIF3C蛋白(而非RNA丰度)在卵巢癌中升高，与YTHDF1蛋白在卵巢癌患者中的表达呈正相关，提示EIF3C mRNA的修饰更与其在肿瘤中的作用相关。总之，这项研究确定了新的YTHDF1-EIF3C轴对卵巢癌进展的关键作用，可以作为一个靶点为癌症治疗开发新的治疗手段。

《五》

南京大学韩晓东课题组和李冬梅课题组在自噬杂志上发文报道称m6A mRNA甲基化在睾丸间质细胞中通过调控自噬影响睾酮合成。巨自噬/自噬是睾丸间质细胞(Leydig cells, LCs)中睾酮合成所必需的，本文报道了m6A修饰与自噬在睾酮合成过程中的负相关关系。在LCs从LCs干细胞向成熟LCs分化过程中，METTL14水平逐渐减少，ALKBH5水平逐渐升高。这些事件导致了LCs中N6-甲基腺嘌呤(m6A) mRNA甲基化水平的降低和自噬的增强。经人绒毛膜促性腺激素(HsCG)处理后，在LCs中也观察到METTL14、ALKBH5和m6A类似的调控。机制上，m6A修饰促进了PPM1A(蛋白磷酸酶1A)的翻译，PPM1A是一种负向AMP激活的蛋白激酶(AMPK)调节因子；但是通过降低RNA稳定性下调了CAMKK2(钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶2)的表达，CAMKK2是一种正向AMPK调节因子。因此，m6A修饰导致AMPK活性降低，随后自噬抑制。实验进一步证明，HsCG上调ALKBH5依赖于转录因子CEBPB和TFEB与其基因启动子的结合增强。此外，HsCG处理降低了METTL14稳定性，抑制其表达。总之，本研究强调了m6A RNA甲基化在LCs中调节睾酮合成中的重要作用，通过利用m6A RNA甲基化作为治疗血清睾酮水平降低的无精子症和少精子症患者的靶点，为研究新的治疗策略提供了思路。

《六》

广西医科大学第一附属医院唐博课题组在Molecular Cancer杂志上发文称m6A去甲基化酶ALKBH5通过WIF-1 RNA去甲基化调控Wnt信号通路实现抑制胰腺癌的肿瘤发生。胰腺癌是最致命的癌症类型之一，诊断和预后极差，化疗耐药性仍然是一个主要的挑战。动态可逆的N6-甲基腺嘌呤(m6A) RNA修饰已成为一种新的表观遗传调控机制。文章发现m6A去甲基酶ALKBH5在吉西他滨治疗患者的异种移植(PDX)模型中下调，其过表达使胰腺导管腺癌(PDAC)细胞对化疗敏感。降低的ALKBH5水平预示着PDAC和其他多种癌症的不良临床结果。此外，沉默ALKBH5显著增加PDAC细胞在体内外的增殖、迁移和侵袭，而其过表达则产生相反的作用。总体的m6A图谱显示一些ALKBH5明确的靶基因表达改变，包括Wnt抑制因子1 (WIF-1)，其与WIF-1反式激活和Wnt通路的调控相关。这项工作揭示了ALKBH5的抑癌和化疗敏化作用，提示m6A甲基化在PDAC中的关键作用。

《七》

Trends in Genetics杂志一篇新的综述总结了m6A修饰驱动mRNA降解的分子机制。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物mRNA中最常见的内部修饰，影响mRNA的剪切、转运、翻译和稳定性等多个代谢过程。最近的研究表明，含有m6A的mRNA经历两种不同的快速降解途径：通过YTHDF2-CCR4/NOT复合物去腺苷化或通过YTHDF2–HRSP12–RNase P/MRP复合物的内切作用。一些含有m6A的环状RNA(circRNAs)也会被YTHDF2-HRSP12 RNase P/MRP内切。这篇综述重点介绍了m6A介导的mRNA快速降解的分子机制的最新进展，并且详细介绍了通过m6A(或YTHDF2)和其他细胞因子之间的相互作用实现m6A介导mRNA降解的动态调控。

《八》

南京医科大学第一附属医院王学浩课题组、吴金道课题组，皖南医学院第一附属医院Juan Cai课题组发现m6A介导的LINC00958上调可增加脂肪生成，并可作为肝细胞癌的纳米治疗靶点。长链非编码RNA在多种生物和病理过程中具有重要的调控功能，特别是在肿瘤中。在肝细胞癌(HCC)中lncRNA表达异常及其治疗应用尚不清楚。研究鉴定了一个与脂肪发生相关的lncRNA，LINC00958，它在HCC细胞系和组织中表达上调。LINC00958水平越高，总体生存率越低。功能分析显示，LINC00958在体内外均加重了HCC的恶性表型。机制上，LINC00958通过吸附miR-3619-5p来上调肝源性生长因子(HDGF)的表达，从而促进了HCC的脂肪发生和进展。METTL3介导的m6A修饰通过稳定其RNA转录而导致LINC00958上调。基于PLGA的纳米平台负载si-LINC00958可用于HCC的系统治疗。该给药系统具有控释、靶向、安全等特点，具有良好的抗肿瘤作用。

《九》

英国团队利用Nanopore测序揭示拟南芥mRNA加工和m6A修饰的复杂性。了解基因组结构和基因调控需要深入了解RNA转录、加工和修饰。科研人员采用纳米孔直接RNA测序来检测野生型拟南芥和mRNA甲基化突变缺陷(m6A)型的RNA。结果展示了m6A可以比对到全长mRNA转录组范围，并揭示了与帽子相关的转录起始位点、剪接事件、poly(A)位点选择和poly(A)尾部长度的组合多样性。来自3’未翻译区域的m6A缺失与相对转录本丰度降低和RNA 3’端形成缺陷有关。m6A紊乱的一个功能后果是昼夜节律周期的延长。因此，纳米孔直接RNA测序可以揭示全长单分子reads中mRNA加工和修饰的复杂性。这些发现可以完善拟南芥的基因组注释。此外，将这种方法应用于研究较少的物种可能会改变我们对其基因组编码的理解。

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