Biallelic mutations in SORD cause a common and potentially treatable hereditary neuropathy with implications for diabetes
SORD双等位基因突变导致一种与糖尿病有关的常见和潜在可治疗的遗传性神经病变
这里我们报道山梨醇脱氢酶基因(SORD)的双等位基因突变是遗传性神经病最常见的隐性形式。我们在SORD发现了来自38个家族的45个携带无义c.757delG (p.Ala253GlnfsTer27)变异体个体，这些个体处于纯合或复合杂合状态。SORD是一种酶，它通过两步多元醇途径将山梨醇转化为果糖，这种途径以前与糖尿病神经病变有关。在患者来源的成纤维细胞中，我们发现SORD蛋白完全丧失，细胞内山梨醇增加。此外，患者的血清空腹山梨醇水平显著升高。在果蝇中，SORD缺失导致突触退化和进行性运动障碍。通过用醛糖还原酶抑制剂治疗减少多元醇，使患者来源的成纤维细胞和果蝇的细胞内山梨醇水平正常化，并显著改善运动和眼睛表型。总之，这些发现建立了一个新的和潜在的可治疗的神经病变的原因，并可能有助于更好地理解糖尿病的病理生理学。
02
Genetic identification of cell types underlying brain complex traits yields insights into the etiology of Parkinson’s disease
对大脑复杂特征细胞类型进行遗传鉴定有助于深入了解帕金森病的病因
全基因组关联研究已经发现了数百个与复杂脑部疾病相关的基因座，但尚不清楚这些基因座在哪些细胞类型中是活跃的。在这里，我们将全基因组关联研究结果与来自整个小鼠神经系统的单细胞转录组数据相结合，以系统地识别大脑复杂特征下的细胞类型。我们表明精神疾病主要与投射兴奋性和抑制性神经元有关。神经系统疾病与不同的细胞类型有关，这与其他证据一致。值得注意的是，帕金森病不仅与胆碱能和单胺能神经元(包括多巴胺能神经元)遗传相关，还与肠神经元和少突胶质细胞遗传相关。利用死后大脑转录组数据，我们证实了这些细胞的变化，甚至在疾病发展的早期阶段。我们的研究为理解复杂脑部疾病的细胞基础提供了一个重要的框架，并揭示了少突胶质细胞在帕金森病中的意想不到的作用。
03
Genome-wide association meta-analyses combining multiple risk phenotypes provide insights into the genetic architecture of cutaneous melanoma susceptibility
结合多种风险表型的全基因组关联荟萃分析为皮肤黑色素瘤易感性的遗传结构提供了见解
大多数皮肤黑色素瘤的遗传易感性仍有待发现。对36，760例黑素瘤(67%为新基因型)和375，188名对照进行的全基因组关联研究(GWAS)的荟萃分析确定了54个具有SNP显著基因座。跨地理区域和宿主因素的风险评估分析表明肢端黑色素瘤亚型与色素沉着无关。将这一荟萃分析与GWAS痣的数目和头发颜色以及转录组关联方法相结合，发现了总共85个皮肤黑色素瘤易感位点的31个潜在次级位点。这些发现提供了对皮肤黑色素瘤遗传结构的深入了解，强调了痣发生、色素沉着和端粒维持的重要性，同时确定了皮肤黑色素瘤发病的潜在新途径。
04
Spt5-mediated enhancer transcription directly couples enhancer activation with physical promoter interaction
Spt5介导的增强子转录直接将增强子激活与物理启动子相互作用结合起来
激活增强子经常被转录，但增强子转录的调节作用仍有争议。在这里，我们在活化的小鼠B细胞中耗尽了RNA聚合酶II暂停因子和延伸因子Spt5，并发现大约50%的增强子-基因对显示共同调节的转录，这与增强子转录的潜在功能要求一致。特别是，Spt5缺失导致免疫球蛋白重链基因座(Igh)的超级增强子-启动子物理相互作用和基因表达的丧失，废除了抗体类开关重组。这种缺陷与增强子转录的丢失严格相关，但不影响组蛋白H3在赖氨酸27的乙酰化、染色质的可及性以及介质和粘着蛋白在增强子上的占据。引人注目的是，CRISPRa介导的Spt5缺失细胞中增强子转录的拯救恢复了Igh基因的表达。我们的工作表明Spt5介导的增强子转录是活性增强子及其靶启动子之间的物理和功能相互作用的基础。
05
Genome sequence of Gossypium herbaceum and genome updates of Gossypium arboreum and Gossypium hirsutum provide insights into cotton A-genome evolution
草本棉的基因组序列和乔木棉和陆地棉的基因组更新为棉花基因组进化提供了新的视角
在第一个棉属植物(A1)基因组组装及现有的棉属植物(A2)和陆地棉((AD)1)基因组进行了实质性改进，我们发现所有现有的A-基因组可能源自一个共同的祖先，在此称为A0，该祖先与A1的亲缘关系比A2更近。此外，异源四倍体的形成被证明先于A1和A2的物种形成。两个基因组都是独立进化的，没有祖先-后代关系。高斯概率密度函数分析表明，从570万年前到不到61万年前发生的几个长末端重复爆发，对人类基因组的扩大、物种形成和进化有着重要的贡献。基因区域中丰富的物种特异性结构变异改变了许多重要基因的表达，这可能导致了(AD)1中纤维细胞的改善。我们的发现解决了现有的关于A基因组起源的有争议的概念，并为棉花遗传改良提供了有价值的基因组资源。
06
Genomic diversifications of five Gossypium allopolyploid species and their impact on cotton improvement
五种棉花异源多倍体的基因组多样性及其对棉花改良的影响
多倍体是许多动物和所有开花植物的进化创新，但它对选择和驯化的影响仍然难以捉摸。在这里，我们分析了所有五个异源多倍体棉花品种的基因组进化和多样化，包括经济上重要的陆地棉和匹马棉。尽管这些多倍体基因组在基因内容和同型性上是保守的，但它们通过亚基因组转座子交换而多样化，这种交换平衡了基因组大小、进化速率异质性和谱系内和谱系间同型同源基因之间的正向选择。这些不同的进化轨迹伴随着多倍体谱系中基因家族的多样化和同源基因表达的差异。选择和驯化驱动两种栽培棉花纤维中平行基因表达的相似性，包括共表达网络和m6A修饰。此外，多倍体诱导重组抑制，这与表观遗传景观的改变相关，并且可以通过野生型的渐渗来克服。这些基因组见解将增强操纵基因重组和修饰表观遗传景观以及作物改良目标基因的能力。
07
Identifying genetic variants underlying phenotypic variation in plants without complete genomes
在没有完整基因组的植物中鉴定潜在表型变异的遗传变异
结构变异和存在/缺失多态性在植物基因组中很常见，但在全基因组关联研究(GWAS)中却经常被忽略。在这里，我们扩展了在GWAS检测到的基因变异类型，包括主要的缺失、插入和重排。我们首先使用原始测序数据直接推导出短序列k-mers，它独立于参考基因组标记了广泛的多态性。然后我们将与表型相关的k-聚体与特定的基因组区域联系起来。使用这种方法，我们重新分析了拟南芥、番茄和玉米群体中的2000个性状。k-mers识别的关联概括了SNPs发现的关联，但有更强的统计支持。重要的是，我们发现了与结构变异和参考基因组缺失区域的新联系。我们的结果证明了在将序列阅读连接到特定基因组区域之前执行GWAS的能力，这使得能够检测更大范围的导致表型变异的遗传变异。
08
Liability threshold modeling of case–control status and family history of disease increases association power
病例对照状态和疾病家族史的阈值模型增加了关联能力
疾病家族史可以为病例对照关联研究提供有价值的信息，但目前尚不清楚如何最好地将病例对照状态和疾病家族史结合起来。我们开发了一种关联方法，该方法基于阈值模型下的后验平均遗传值，条件是病例对照状态和家族史。分析来自英国生物银行的12种疾病(平均N = 350，000)，我们比较了无家族史和结合家族史的全基因组关联。根据所有疾病的独立全基因组显著基因座的数量，LT-FH比GWAS强63%，比GWAS和GWAX的性状特异性最大值强36%；当将BOLT-LMM应用于GWAS、GWAX和LT-FH表型时，相对的改善是相似的。因此，当有家族病史时，淋巴细胞白血病大大增加了关联能力。
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